آلفا تریپتاسمی ارثی (Hereditary Alpha-Tryptasemia | HaT)

آلفا تریپتاسمی ارثی یک ویژگی ژنتیکی است که در سال ۲۰۱۶ برای اولین بار شناخته شد. در این حالت، یک ژن خاص به نام TPSAB1 تعداد بیشتری کپی از حد معمول دارد. این ژن باعث تولید آنزیمی به نام آلفا تریپتاز می‌شود. وقتی کپی‌های این ژن زیاد باشند، معمولا سطح این آنزیم در خون بالاتر از حد طبیعی است.

بیشتر افرادی که این ویژگی را دارند هیچ علامتی نشان نمی‌دهند و زندگی عادی دارند. اما در بعضی‌ها، همین تغییر ژنتیکی می‌تواند باعث شود واکنش‌های آلرژیک شدیدتر اتفاق بیفتد؛ مثلا احتمال آنافیلاکسی (یک واکنش حساسیتی خطرناک) بیشتر شود.

در این مقاله قرار است درباره این موضوع صحبت کنیم:

• این ویژگی در چه کسانی دیده می‌شود،
• چه تغییراتی در بدن ایجاد می‌کند،
• چه علائمی ممکن است داشته باشد،
• چطور تشخیص داده می‌شود،
• و چه روش‌هایی برای کنترل آن وجود دارد.

چرا آلفا تریپتاسمی ارثی مهم است؟

وقتی در آزمایش خون دیده می‌شود که سطح تریپتاز بازال (یک ماده آزادشده از سلول‌های ایمنی) بالاتر از حد طبیعی است، پزشکان معمولا به بیماری‌های جدی مثل ماستوسیتوز یا بعضی سرطان‌های خونی فکر می‌کنند.

 تحقیقات جدید نشان داده که در واقع حدود ۵ تا ۶ درصد مردم در آمریکا و اروپا به طور ژنتیکی دچار آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT) هستند. این یعنی تقریبا ۹۰ درصد افرادی که تریپتاز بالایی دارند، فقط به خاطر همین ویژگی ژنتیکی است و نه یک بیماری خطرناک.¹

بنابراین، شناخت و تشخیص درست HaT کمک می‌کند:

• افراد بی‌دلیل تحت آزمایش‌ها و نمونه‌برداری‌های سنگین قرار نگیرند.
• برنامه مراقبتی متناسب با شرایط واقعی بیمار تنظیم شود.
• نگرانی غیرضروری از ابتلا به بیماری‌های جدی کاهش پیدا کند.

اپيدميولوژي و ويژگي هاي جمعيت شناختي آلفا تریپتاسمی ارثی

آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT) یک ویژگی ژنتیکی شایع است که در حدود یک نفر از هر بیست نفر دیده می‌شود. این عدد نشان می‌دهد که تقریباً پنج درصد از جمعیت، کپی اضافه‌ای از ژن TPSAB1 دارند که باعث افزایش سطح تریپتاز بازال سرم می‌شود.

«شیوع آلفا تریپتاسمی ارثی در جمعیت عمومی حدود ۴ تا ۶ درصد است و این وضعیت به‌عنوان شایع‌ترین علت افزایش پایدار سطح تریپتاز سرم شناخته می‌شود.¹»

در افراد سالم، سطح تریپتاز معمولاً نزدیک به ۴ نانوگرم بر میلی‌لیتر است و بیشتر آزمایشگاه‌ها مقدار ۱۱٫۴ ng/mL را به‌عنوان حد بالای طبیعی گزارش می‌کنند. با این حال، در افراد مبتلا به HaT سطح BST اغلب از این مقدار بالاتر است و می‌تواند بین ۶٫۵ تا بیش از ۱۰۰ ng/mL تغییر کند.

بیشتر گزارش‌ها تا امروز مربوط به جمعیت‌های اروپایی بوده و بررسی‌های دقیق در سایر نژادها و قومیت‌ها کمتر انجام شده است. نکته جالب این است که اگرچه این ویژگی به‌صورت اتوزوم غالب منتقل می‌شود و به یک اندازه در زن و مرد دیده می‌شود، اما علائم بالینی مانند آنافیلاکسی یا واکنش‌های شدید به زنبور گزیدگی در زنان بیشتر گزارش شده است. این موضوع باعث شده محققان روی نقش ماست سل‌ها و مسیرهای مولکولی مثل PAR-2 و EMR2 تمرکز بیشتری داشته باشند.

مروري ساده بر تريپتازها و ژنتيک در آلفا تریپتاسمی ارثی

برای اینکه بهتر بفهمیم آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT) چگونه عمل می‌کند، باید اول با تریپتازها و ژنتیک مربوط به آن‌ها آشنا شویم. تریپتازها پروتئین‌هایی هستند که نقش کلیدی در عملکرد ماست سل‌ها دارند و می‌توانند مسیرهای التهابی و واکنش‌های حساسیتی مثل آنافیلاکسی را تحت‌تأثیر قرار دهند. شناخت ژن‌های سازنده تریپتاز به ما کمک می‌کند بفهمیم چرا در برخی افراد سطح تریپتاز بازال سرم بالاتر از حد طبیعی است.

• ماست سل‌ها مهم‌ترین منبع تریپتاز در بدن هستند و تا ۲۰ درصد پروتئین سلولی آن‌ها را تریپتاز تشکیل می‌دهد.
• ژن‌های اصلی تریپتاز روی بازوی کوتاه کروموزوم ۱۶ (ناحیه 16p13.3) قرار دارند و شامل TPSAB1، TPSB2، TPSD1 و TPSG1 هستند.
• در افراد دارای HaT، تعداد کپی ژن TPSAB1 که آلفا تریپتاز تولید می‌کند، افزایش می‌یابد.
• نکته مهم این است که آلفا تریپتاز و بتا تریپتاز می‌توانند با هم ترکیب شده و ساختارهایی به نام هتروتترامر بسازند.

«هتروتترامرهای متشکل از زیرواحدهای آلفا و بتا تریپتاز به‌طور طبیعی در افرادی که ژن آلفا تریپتاز را بیان می‌کنند تشکیل می‌شوند و این ترکیب می‌تواند گیرنده PAR-2 را فعال کرده و ماست سل‌ها را نسبت به محرک‌های فیزیکی مثل ارتعاش حساس کند.²»

• این هتروتترامرهای آلفا/بتا از نظر شیمیایی پایدارتر هستند و فعالیت آنزیمی خاصی دارند که می‌تواند به بروز علائم بالینی و شدت واکنش‌های آلرژیک کمک کند.

مکانيزم هاي بيماري آلفا تریپتاسمی ارثی

سطح بالای تریپتاز بازال سرم (BST = Basal Serum Tryptase) به‌تنهایی عامل بروز علائم نیست، زیرا بیشتر این سطح از پروتریپتازهای غیرفعال (Pro-tryptase؛ فرم غیر‌فعال آنزیم) تشکیل شده است. در افراد مبتلا به آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT)، افزایش تعداد کپی ژن TPSAB1 باعث تولید بیشتر آلفا تریپتاز (α-tryptase؛ یکی از ایزوفرم‌های آنزیم تریپتاز) می‌شود. ترکیب آلفا و بتا تریپتازها یک ساختار جدید به نام هتروتترامر (Heterotetramer؛ کمپلکس چهارتایی پروتئینی) ایجاد می‌کند که فعالیت آنزیمی متفاوتی دارد و می‌تواند شدت واکنش‌های آلرژیک را افزایش دهد.

مسیرهای مولکولی کلیدی آلفا تریپتاسمی ارثی

• گیرنده EMR2 (Adhesion G protein–coupled receptor E2): این گیرنده یک حسگر مکانیکی روی سطح ماست‌سل‌ها است. هتروتترامر آلفا/بتا با برش زیرواحد EMR2، آستانه تحریک ماست‌سل‌ها (Mast cells؛ سلول‌های ایمنی ذخیره‌کننده هیستامین و تریپتاز) را کاهش می‌دهد. در نتیجه این سلول‌ها حتی در برابر محرک‌های ساده مانند ارتعاش یا فشار مکانیکی فعال می‌شوند.
• گیرنده PAR-2 (Protease-Activated Receptor-2): این گیرنده روی سلول‌های اندوتلیال (Endothelial cells؛ سلول‌های پوشاننده رگ‌های خونی) قرار دارد. فعال‌سازی PAR-2 توسط هتروتترامر آلفا/بتا باعث افزایش نفوذپذیری عروق (Vascular permeability؛ عبور راحت‌تر مایع از دیواره رگ‌ها) می‌شود و می‌تواند در واکنش‌های آلرژیک حاد مثل آنافیلاکسی (Anaphylaxis؛ واکنش شدید و تهدیدکننده زندگی) نقش مهمی داشته باشد.

پیامدهای آلفا تریپتاسمی ارثی

• افزایش حساسیت ماست‌سل‌ها به محرک‌های محیطی
• تسهیل دگرانولاسیون (Degranulation؛ آزاد شدن مواد شیمیایی ذخیره‌شده مانند هیستامین از ماست‌سل‌ها)
• تشدید نفوذپذیری عروقی و تقویت واکنش‌های آلرژیک شدید

تظاهرات بالینی آلفا تریپتاسمی ارثی

اکثر افراد دارای آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT) بدون علامت هستند یا علائم خفیفی دارند. با این حال، مطالعات نشان داده‌اند که HaT می‌تواند در برخی شرایط خاص، شدت و شیوع واکنش‌های فوری حساسیتی مانند آنافیلاکسی (Anaphylaxis؛ واکنش آلرژیک شدید و تهدیدکننده حیات) را افزایش دهد.

نکته مهم این است که وجود HaT به معنای ابتلا به یک بیماری خاص نیست؛ بلکه این ویژگی ژنتیکی بیشتر به‌عنوان تعدیل‌کننده شدت بیماری‌ها عمل می‌کند.

شرایطی که  بیشتر تحت‌تأثیر آلفا تریپتاسمی ارثی قرار می‌گیرند

• ماستوسیتوز سیستمیک (Systemic Mastocytosis – SM): در این بیماری که یک اختلال کلونال ماست‌سل‌ها (Mast cells؛ سلول‌های ایمنی ذخیره‌کننده هیستامین و تریپتاز) است، شیوع HaT بین ۱۲ تا ۱۸ درصد گزارش شده. وجود HaT در این بیماران با افزایش خطر بروز آنافیلاکسی همراه است.
• آنافیلاکسی ناشی از زهر حشرات گزنده (Hymenoptera venom allergy): در افراد با واکنش‌های شدید (مانند درجه IV مولر = Mueller IV، شامل افت فشار خون یا شوک)، HaT شایع‌تر دیده می‌شود. با این حال، HaT ذاتاً احتمال ایجاد آلرژی به زهر را بالا نمی‌برد، بلکه شدت واکنش را بیشتر می‌کند.
• آنافیلاکسی ایدیوپاتیک (Idiopathic Anaphylaxis – IA): در این بیماران که علت مشخصی برای آنافیلاکسی یافت نمی‌شود، شیوع HaT حدود ۱۷ درصد گزارش شده است. در این گروه، HaT علت اصلی سطوح بالای تریپتاز بازال سرم (BST > 9.5 ng/mL) محسوب می‌شود.

یادداشت تکمیلی در رابطه با آلفا تریپتاسمی ارثی

در برخی گزارش‌های اولیه، ارتباط HaT با علائمی مانند فلاشینگ (Flushing؛ سرخ شدن ناگهانی پوست)، خارش (Pruritus)، کهیر (Urticaria)، نفخ و درد شکمی (GI symptoms)، هایپرموبیلیتی مفاصل (Joint hypermobility؛ انعطاف بیش از حد مفصل)، حفظ طولانی‌مدت دندان‌های شیری (Retained primary dentition) و اختلالات خودکار عصبی (Dysaut

چه زماني به HaT (آلفا تریپتاسمی ارثی) شک کنيم و چگونه تاييد نماييم؟

مهم‌ترین سرنخ برای شک به آلفا تریپتاسمی ارثی (Hereditary Alpha-Tryptasemia – HaT)، بالا بودن تریپتاز بازال سرم (Basal Serum Tryptase – BST) است. اگر مقدار BST بالاتر از ۸ نانوگرم بر میلی‌لیتر باشد ــ به‌ویژه زمانی که از ۱۱.۴ ng/mL فراتر رود ــ HaT باید در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شود.

نکته کلیدی این است که نمونه‌گیری برای اندازه‌گیری BST باید خارج از فاز حاد آنافیلاکسی (Anaphylaxis؛ واکنش آلرژیک شدید) انجام شود و حداقل ۲۴ ساعت پس از بازگشت بیمار به حالت پایدار تکرار گردد. در غیر این صورت، نتیجه می‌تواند گمراه‌کننده باشد.

مراحل کلی تشخیص آلفا تریپتاسمی ارثی

1. تکرار آزمایش BST در حالت پایه: اولین قدم، اندازه‌گیری مجدد سطح تریپتاز در شرایط پایدار بیمار است.
2. بررسی ژنتیکی با ddPCR (Droplet Digital PCR): این روش «استاندارد طلایی» فعلی برای تشخیص HaT است و می‌تواند افزایش تعداد کپی ژن TPSAB1 (ژن تولیدکننده آلفا تریپتاز) را شناسایی کند. لازم به یادآوری است که روش‌های معمول توالی‌یابی مانند WES (Whole Exome Sequencing) یا WGS (Whole Genome Sequencing) برای این ژن کارآمد نیستند.
3. بررسی بیماری‌های همراه در افراد علامت‌دار: اگر بیمار علائم هشداردهنده (Red flags) مانند هپاتواسپلنومگالی (Hepatosplenomegaly؛ بزرگ شدن کبد و طحال)، لنفادنوپاتی (Lymphadenopathy؛ بزرگ شدن غدد لنفاوی) یا اختلالات خونی مثل سیتوپنی (Cytopenia؛ کاهش سلول‌های خونی)، ائوزینوفیلی شدید (Eosinophilia؛ افزایش غیرطبیعی ائوزینوفیل‌ها) داشته باشد، باید بررسی برای بیماری‌های کلونال میلوئید (Clonal Myeloid Disorders) و ماستوسیتوز سیستمیک (Systemic Mastocytosis – SM) انجام گیرد.

ارتباط تعداد کپي TPSAB1 و سطح BST

درک رابطه دوز ژني با BST براي تفسير آزمايش ها حياتي است. جدول زير جمع بندي ساده اي ارائه ميکند.

تشخيص افتراقي آلفا تریپتاسمی ارثی

• پيش از مرور موارد افتراقي، به ياد داشته باشيم که HaT شايع ترين علت BST بالا است؛ اما تنها علت نيست.

درمان آلفا تریپتاسمی ارثی

بیشتر افراد مبتلا به آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT) بدون علامت هستند و بنابراین نیازی به درمان خاص ندارند. درمان زمانی مطرح می‌شود که بیمار علائم بالینی داشته باشد. در این موارد، راهبردها مشابه مدیریت اختلالات ماست‌سل‌های غیرکلونال (Non-clonal Mast Cell Disorders) یا ماستوسیتوز اندولنت (Indolent Systemic Mastocytosis) است.

پیش از شروع دارو، باید توجه داشت که آموزش بیمار و پرهیز از محرک‌های شناخته‌شده، پایه اصلی مدیریت به شمار می‌آیند.

گزینه‌های دارویی رایج برای آلفا تریپتاسمی ارثی

این اطلاعات فقط جنبه آموزشی دارند، لطفا بدون تجویز پزشک متخصص دست به خود درمانی نزنید.

• آنتی‌هیستامین H1/H2 (Antihistamines): برای کنترل علائم پوستی و تنفسی.
• کرومولین سدیم (Cromolyn sodium) یا کیتوتیفن خوراکی (Ketotifen): به‌عنوان پایدارکننده ماست‌سل‌ها (Mast Cell Stabilizers).
• مهارکننده‌های لوکوترین (Leukotriene modifiers): برای علائم تنفسی و سیستمیک.
• آسپرین (Aspirin): در برخی بیماران، با احتیاط و تنها در صورت تحمل، برای کاهش فلاشینگ (Flushing؛ سرخ شدن ناگهانی پوست).
• کورتیکواستروئید خوراکی کوتاه‌مدت (Corticosteroids): در دوره‌های تشدید علائم انتخابی.
• اپی‌نفرین خودتزریق‌شونده (Self-injectable Epinephrine): تمام بیمارانی که سابقه آنافیلاکسی (Anaphylaxis) دارند باید دست‌کم دو قلم همراه داشته باشند.
• اومالیزوماب (Omalizumab؛ آنتی‌بادی ضد IgE): در بیماران دارای علائم پوستی یا تنفسی مکرر و همچنین آنافیلاکسی‌های عودکننده، کاهش بروز اپیزودها گزارش شده است.

نکات اختصاصی در مدیریت آلفا تریپتاسمی ارثی

• آنافیلاکسی ناشی از زهر حشرات (Hymenoptera venom anaphylaxis): برخی متخصصان توصیه به ایمونوتراپی زهر طولانی‌مدت (Venom Immunotherapy – VIT) دارند؛ البته این تصمیم باید بر اساس شرایط فردی و شخصی‌سازی‌شده گرفته شود.
• ماستوسیتوز سیستمیک (Systemic Mastocytosis – SM): وجود HaT می‌تواند شدت علائم را پیش‌بینی کند و در مشاوره و تصمیم‌گیری بالینی اهمیت داشته باشد.
• پایش تراکم استخوان (Bone density monitoring): در بزرگسالان علامت‌دار، به‌ویژه آن‌هایی که به‌طور مکرر از کورتیکواستروئید استفاده می‌کنند، انجام دنسیتومتری (Bone densitometry) برای پیشگیری از استئوپنی و پوکی استخوان توصیه می‌شود.

نکات کليدي درباره آلفا تریپتاسمی ارثی

پیش از ورود به فهرست، باید تأکید کرد که تفسیر سطح تریپتاز بازال سرم (Basal Serum Tryptase – BST؛ سطح پایدار تریپتاز در خون) وابسته به زمان‌بندی صحیح نمونه‌گیری است. اندازه‌گیری نادرست می‌تواند باعث نتیجه‌گیری اشتباه شود.

چک‌لیست عملی کوتاه

• نمونه‌گیری BST در حالت پایدار: آزمایش باید دست‌کم ۲۴ ساعت پس از حمله آنافیلاکسی (Anaphylaxis؛ واکنش آلرژیک شدید) یا بازگشت بیمار به شرایط پایه انجام شود.
• BST بالاتر از ۸ نانوگرم بر میلی‌لیتر: در این وضعیت، احتمال آلفا تریپتاسمی ارثی (HaT) باید مطرح گردد.
• تأیید تشخیص با ddPCR (Droplet Digital PCR؛ روش دقیق مولکولی برای بررسی کپی ژن): برای شناسایی افزایش تعداد کپی ژن TPSAB1 (ژن تولیدکننده آلفا تریپتاز).
• علائم قرمز: در صورت وجود هپاتواسپلنومگالی (Hepatosplenomegaly؛ بزرگ شدن کبد و طحال)، لنفادنوپاتی (Lymphadenopathy؛ بزرگ شدن غدد لنفاوی) یا اختلالات خونی (Cytopenia/Eosinophilia؛ کاهش یا افزایش غیرطبیعی سلول‌های خونی) باید بررسی هماتولوژیک برای بیماری‌های کلونال و ماستوسیتوز سیستمیک (Systemic Mastocytosis – SM؛ تکثیر غیرطبیعی ماست‌سل‌ها) در اولویت قرار گیرد.
• آموزش بیماران پرخطر: این بیماران باید نحوه استفاده از اپی‌نفرین خودتزریق‌شونده (Self-injectable Epinephrine؛ قلم اورژانسی آنافیلاکسی) را بیاموزند و برنامه اقدام در شرایط اورژانسی داشته باشند.
• آلرژی به زهر حشرات (Hymenoptera venom allergy): در این گروه، بررسی ایمونوتراپی زهر (Venom Immunotherapy – VIT؛ درمان طولانی‌مدت حساسیت به زهر) توصیه می‌شود.
• مدیریت دارویی در افراد علامت‌دار: استفاده از آنتی‌هیستامین‌های H1/H2 (برای علائم پوستی و تنفسی)، کرومولین یا کیتوتیفن (Cromolyn/Ketotifen؛ پایدارکننده ماست‌سل‌ها)، مهارکننده‌های لوکوترین (Leukotriene modifiers؛ کنترل التهاب آلرژیک) و در برخی موارد اومالیزوماب (Omalizumab؛ آنتی‌بادی ضد IgE برای کاهش آنافیلاکسی‌های عودکننده) مد نظر قرار می‌گیرد.

جمع بندي در رابطه با آلفا تریپتاسمی ارثی

آلفا تريپتاسمي ارثي يک ويژگي ژنتيکي شايع و اصلي ترين علت BST بالا در جمعيت عمومي است. تشخيص دقيق آن با ddPCR براي TPSAB1 ميتواند از بررسي هاي غيرضروري جلوگيري کند و به شخصي سازي مراقبت کمک نمايد. بيشتر مبتلايان نياز به درمان ندارند؛ اما در افراد علامت دار، مديريت مبتني بر مهار واسطه هاي ماست سل موثر است. در موقعيت هاي خاص مانند آنافيلاکسي زهر حشرات يا SM همزمان، راهبردهاي اختصاصي از جمله ايمونوتراپي زهر يا اوماليزومب قابل طرح هستند. رعايت نکات پيشنهادي در اين مقاله ميتواند به بهبود ايمني، کيفيت زندگي و کاهش بار تشخيصي/درماني کمک کند.

سوالات پرتکرار در رابطه با آلفا تریپتاسمی ارثی

آیا آلفا تریپتاسمی ارثی HaT یک بیماری است یا یک ویژگی؟
HaT بیشتر یک ویژگی ژنتیکی (Genetic Trait) است تا بیماری. بسیاری از افراد مبتلا هیچ علامتی ندارند و تنها سطح تریپتاز بازال سرم (BST) آن‌ها بالاتر از حد طبیعی است.

آیا بالا بودن BST همیشه به معنای آلفا تریپتاسمی ارثی HaT است؟
خیر. هرچند HaT شایع‌ترین علت افزایش BST است (حدود ۹۰ درصد موارد)، اما نارسایی کلیه (Kidney failure) و نئوپلاسم‌های میلوئیدی یا ماستوسیتوز (Myeloid neoplasms / Mastocytosis) نیز از علل مهم بالا بودن تریپتاز هستند.

اگر من  HaT (آلفا تریپتاسمی ارثی) داشته باشم، آیا فرزندانم هم مبتلا خواهند شد؟
بله، چون HaT با الگوی اتوزوم غالب (Autosomal dominant inheritance) منتقل می‌شود. هر فرزند ۵۰ درصد احتمال دارد این ویژگی را به ارث ببرد. تا امروز هیچ مورد جهش جدید (De novo mutation) گزارش نشده است.

آیا HaT (آلفا تریپتاسمی ارثی) باعث بروز آلرژی به زهر زنبور می‌شود؟
خیر. وجود HaT به‌تنهایی عامل ایجاد آلرژی به زهر حشرات گزنده مانند زنبور نیست. اما اگر فردی دچار این آلرژی باشد، HaT می‌تواند شدت واکنش آنافیلاکسی (Anaphylaxis؛ شوک آلرژیک شدید) را افزایش دهد.

آیا میزان BST با شدت علائم ارتباط دارد؟
سطح BST با تعداد کپی ژن TPSAB1 همبستگی دارد (هر نسخه اضافی باعث افزایش حدود ۹ نانوگرم بر میلی‌لیتر می‌شود). اما رابطه مستقیم بین مقدار BST و شدت علائم بالینی ثابت نشده است؛ زیرا شدت علائم تحت‌تأثیر عوامل دیگری مانند فعالیت ماست‌سل‌ها (Mast cell activity) و بیماری‌های هم‌زمان قرار می‌گیرد.

منابع این مقاله

1. Chovanec J, Tunc I, Hughes J, et al. Genetically defined individual reference ranges for tryptase limit unnecessary procedures and unmask myeloid neoplasms. Blood Adv 2023; 7:1796.
2. Lyons JJ. Inherited and acquired determinants of serum tryptase levels in humans. Ann Allergy Asthma Immunol 2021; 127:420.
3. Lyons JJ, Sun G, Stone KD, et al. Mendelian inheritance of elevated serum tryptase associated with atopy and connective tissue abnormalities. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1471.
4. Lyons JJ, Yu X, Hughes JD, et al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet 2016; 48:1564.
5. Trivedi NN, Tamraz B, Chu C, et al. Human subjects are protected from mast cell tryptase deficiency despite frequent inheritance of loss-of-function mutations. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1099.
6. Schwartz LB, Irani AM, Roller K, et al. Quantitation of histamine, tryptase, and chymase in dispersed human T and TC mast cells. J Immunol 1987; 138:2611.
7. Irani AA, Schechter NM, Craig SS, et al. Two types of human mast cells that have distinct neutral protease compositions. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83:4464.
8. Schwartz LB. Effector cells of anaphylaxis: mast cells and basophils. Novartis Found Symp 2004; 257:65.
9. Castells MC, Irani AM, Schwartz LB. Evaluation of human peripheral blood leukocytes for mast cell tryptase. J Immunol 1987; 138:2184.
10. Pejler G, Rönnberg E, Waern I, Wernersson S. Mast cell proteases: multifaceted regulators of inflammatory disease. Blood 2010; 115:4981.
11. Schwartz LB, Bradford TR, Littman BH, Wintroub BU. The fibrinogenolytic activity of purified tryptase from human lung mast cells. J Immunol 1985; 135:2762.
12. Prieto-García A, Castells MC, Hansbro PM, Stevens RL. Mast cell-restricted tetramer-forming tryptases and their beneficial roles in hemostasis and blood coagulation. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34:263.
13. Gruber BL, Marchese MJ, Suzuki K, et al. Synovial procollagenase activation by human mast cell tryptase dependence upon matrix metalloproteinase 3 activation. J Clin Invest 1989; 84:1657.
14. Tam EK, Caughey GH. Degradation of airway neuropeptides by human lung tryptase. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3:27.
15. Caughey GH. Roles of mast cell tryptase and chymase in airway function. Am J Physiol 1989; 257:L39.
16. Gruber BL, Kew RR, Jelaska A, et al. Human mast cells activate fibroblasts: tryptase is a fibrogenic factor stimulating collagen messenger ribonucleic acid synthesis and fibroblast chemotaxis. J Immunol 1997; 158:2310.
17. Ruoss SJ, Hartmann T, Caughey GH. Mast cell tryptase is a mitogen for cultured fibroblasts. J Clin Invest 1991; 88:493.
18. Walls AF, He S, Teran LM, et al. Granulocyte recruitment by human mast cell tryptase. Int Arch Allergy Immunol 1995; 107:372.
19. Cairns JA, Walls AF. Mast cell tryptase is a mitogen for epithelial cells. Stimulation of IL-8 production and intercellular adhesion molecule-1 expression. J Immunol 1996; 156:275.
20. Ui H, Andoh T, Lee JB, et al. Potent pruritogenic action of tryptase mediated by PAR-2 receptor and its involvement in anti-pruritic effect of nafamostat mesilate in mice. Eur J Pharmacol 2006; 530:172.
21. Lyons JJ, Chovanec J, O’Connell MP, et al. Heritable risk for severe anaphylaxis associated with increased α-tryptase-encoding germline copy number at TPSAB1. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:622.
22. Maun HR, Jackman JK, Choy DF, et al. An Allosteric Anti-tryptase Antibody for the Treatment of Mast Cell-Mediated Severe Asthma. Cell 2019; 179:417.
23. Glover SC, Carter MC, Korošec P, et al. Clinical relevance of inherited genetic differences in human tryptases: Hereditary alpha-tryptasemia and beyond. Ann Allergy Asthma Immunol 2021; 127:638.
24. Le QT, Lyons JJ, Naranjo AN, et al. Impact of naturally forming human α/β-tryptase heterotetramers in the pathogenesis of hereditary α-tryptasemia. J Exp Med 2019; 216:2348.
25. Boyden SE, Desai A, Cruse G, et al. Vibratory Urticaria Associated with a Missense Variant in ADGRE2. N Engl J Med 2016; 374:656.
26. Lyons JJ, Greiner G, Hoermann G, Metcalfe DD. Incorporating Tryptase Genotyping Into the Workup and Diagnosis of Mast Cell Diseases and Reactions. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:1964.
27. Greiner G, Sprinzl B, Górska A, et al. Hereditary α tryptasemia is a valid genetic biomarker for severe mediator-related symptoms in mastocytosis. Blood 2021; 137:238.
28. Chollet MB, Akin C. Hereditary alpha tryptasemia is not associated with specific clinical phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:728.
29. Šelb J, Rijavec M, Eržen R, et al. Routine KIT p.D816V screening identifies clonal mast cell disease in patients with Hymenoptera allergy regularly missed using baseline tryptase levels alone. J Allergy Clin Immunol 2021; 148:621.
30. Konnikova L, Robinson TO, Owings AH, et al. Small intestinal immunopathology and GI-associated antibody formation in hereditary alpha-tryptasemia. J Allergy Clin Immunol 2021; 148:813.
31. Vazquez M, Chovanec J, Kim J, et al. Hereditary alpha-tryptasemia modifies clinical phenotypes among individuals with congenital hypermobility disorders. HGG Adv 2022; 3:100094.
32. Huang J, Criado Del Valle, White A. The Prevalence of Hereditary Alpha-Tryptasemia in Patients Diagnosed With POTS via Tilt Table Testing. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:AB135.
33. Novak P, Giannetti MP, Weller E, et al. Mast cell disorders are associated with decreased cerebral blood flow and small fiber neuropathy. Ann Allergy Asthma Immunol 2022; 128:299.
34. Giannetti MP, Akin C, Hufdhi R, et al. Patients with mast cell activation symptoms and elevated baseline serum tryptase level have unique bone marrow morphology. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:1497.
35. Hamilton MJ, Zhao M, Giannetti MP, et al. Distinct Small Intestine Mast Cell Histologic Changes in Patients With Hereditary Alpha-tryptasemia and Mast Cell Activation Syndrome. Am J Surg Pathol 2021; 45:997.
36. Gene by Gene. Tryptase Copy Number Variation Testing. https://genebygene.com/tryptase/ (Accessed on September 23, 2022).
37. Glover SC, Carlyle A, Lyons JJ. Hereditary alpha-tryptasemia despite normal tryptase-encoding gene copy number owing to copy number loss in trans. Ann Allergy Asthma Immunol 2022; 128:460.
38. Luskin KT, White AA, Lyons JJ. The Genetic Basis and Clinical Impact of Hereditary Alpha-Tryptasemia. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:2235.
39. Sperr WR, El-Samahi A, Kundi M, et al. Elevated tryptase levels selectively cluster in myeloid neoplasms: a novel diagnostic approach and screen marker in clinical haematology. Eur J Clin Invest 2009; 39:914.
40. Giannetti MP, Weller E, Bormans C, et al. Hereditary alpha-tryptasemia in 101 patients with mast cell activation-related symptomatology including anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2021; 126:655.
41. Mendoza Alvarez LB, Barker R, Nelson C, et al. Clinical response to omalizumab in patients with hereditary α-tryptasemia. Ann Allergy Asthma Immunol 2020; 124:99.
42. Carter MC, Maric I, Brittain EH, et al. A randomized double-blind, placebo-controlled study of omalizumab for idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:1004.

1. Bonadonna P, Nalin F, Olivieri F. Hereditary alpha-tryptasemia. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2022 Oct 1;22(5):277-282. doi: 10.1097/ACI.0000000000000849. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35942852.[↩][↩]
2. Le QT, Lyons JJ, Naranjo AN, Olivera A, Lazarus RA, Metcalfe DD, Milner JD, Schwartz LB. Impact of naturally forming human α/β-tryptase heterotetramers in the pathogenesis of hereditary α-tryptasemia. J Exp Med. 2019 Oct 7;216(10):2348-2361. doi: 10.1084/jem.20190701. Epub 2019 Jul 23. PMID: 31337736; PMCID: PMC6780998.[↩]